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Forma de distrofia é ligada a "gene morto" revivido, afirma estudo

New York Times News

Ao identificar um novo mecanismo de doenças, geneticistas descobriram que o novo despertar de um gene, num trecho de DNA aparentemente inútil, causa uma forma comum de distrofia. É quase certo, dizem os especialistas, que serão descobertas outras doenças com causas similares. A descoberta também indica o caminho, segundo eles, para uma nova pesquisa sobre o tratamento dessa doença.

O genoma humano é repleto dos chamados genes mortos, que ficaram inativos por gerações, parte de uma grande quantidade do genoma que não possui uma função conhecida. Mas esta é a primeira vez, dizem os geneticistas, que eles viram um gene morto voltar à vida e causar uma doença.

"Se estivéssemos pensando numa coleção dos maiores sucessos do genoma, isso entraria na lista", afirmou o Dr. Francis Collins, geneticista humano e diretor do Instituto Nacional de Saúde dos EUA. A doença, distrofia muscular facioscapulohumeral, conhecida como FSHD (da sigla em inglês), seria herdada num padrão simples. Mas, antes desta pesquisa, relatada online em 19 de agosto na revista Science por um grupo internacional de pesquisadores, sua causa era muito pouco conhecida.

O gene culpado é parte do que foi chamado de DNA não-codificante, as partes cujas funções são basicamente desconhecidas ? se é que existem. Neste caso, o gene parecia estar permanentemente desabilitado. Porém, segundo Collins, "a primeira lei do genoma diz que qualquer coisa que pode dar errado, dará". David Housman, geneticista do MIT, disse que os cientistas estariam agora procurando por outras doenças com causas similares.

"Assim que você compreende algo que estava bem na sua frente e que você não fazia ideia, sua primeira pergunta é: 'Onde mais isto está acontecendo?'" disse Housman. Ele acrescentou, porém, que a FSHD era um caso simples - trata-se de uma doença que afeta todas as pessoas que herdam o defeito genético. Outras doenças são mais sutis, afetando algumas pessoas mais que outras, gerando uma amplitude de sintomas. O truque, disse ele, é ser "astuto o bastante para perceber os padrões que conectam você ao DNA".

A FSHD afeta cerca de uma em cada 20 mil pessoas, causando um enfraquecimento progressivo dos músculos na parte superior dos braços, ao redor dos ombros e na face - as pessoas com a doença não conseguem sorrir. Esta é uma doença genética dominante. Se um pai possui o gene da mutação que a causa, todos seus filhos têm uma chance de 50% de nascer com o problema. E todas as pessoas que nascerem com o gene certamente desenvolverão a doença.

Há aproximadamente duas décadas, geneticistas chegaram à região do genoma que parecia ser o culpado: a ponta do braço mais longo no cromossomo 4, formado por uma cadeia de cópias repetidas de um gene morto. O gene morto também se repetia no cromossomo 10, mas essa área de repetições parecia inócua e desassociada com a doença. Apenas o cromossomo 4 representava um problema.

"Era um elemento repetido", disse o Dr. Kenneth Fischbeck, chefe do setor de neurogenética do Instituto Nacional de Doenças Neurológicas e Derrames. "Um gene antigo preso na ponta do cromossomo 4. Era um gene morto; não havia evidências de que ele estava expresso".

Quanto mais eles examinavam aquela região do cromossomo 4, mais intrigante ela ficava. Ninguém cujo gene morto se repetia mais de dez vezes jamais desenvolveu FSHD, mas a doença apareceu em apenas algumas pessoas com menos de dez cópias.

Um grupo internacional de pesquisadores se reuniu, há cerca de cinco anos, para tentar desvendar a questão, e começaram a colaborar entre si. "Nós seguíamos nos encontrando aqui, ano após ano", disse o Dr. Stephen J. Tapscott, professor de neurologia na Universidade de Washington e um dos autores do estudo.

Conforme estudavam o gene repetido, porém morto, Tapscott e seus colegas perceberam que ele não estava completamente inativo. Ele era sempre transcrito - copiado pela célula como um primeiro passo à produção de proteínas. Mas as transcrições eram defeituosas, desintegrando-se imediatamente. Faltava a elas uma seção crucial, chamada de sequência poli(A), necessária para sua estabilização. Quando o gene morto possuía essa sequência, ele voltava à vida.

"Isso é um 'se', e apenas um 'se'", afirmou Housman. "Você precisa ter dez cópias ou menos. E precisa ter poli(A). Qualquer um dos dois separadamente não é o bastante".

Mas por que as pessoas estariam protegidas se tiverem mais de dez cópias do gene morto? Os pesquisadores dizem que essas cópias extras alteram a estrutura do cromossomo, bloqueando toda a região de forma que ela não possa ser usada.

Por que o gene reativado afeta somente músculos no rosto, ombros e braços continua um mistério. A única pista é que o gene é similar a outros que são importantes no desenvolvimento.

Nesse meio tempo, segundo Housman, que não estava envolvido na pesquisa, mas é presidente do conselho científico da Sociedade FSHD, um grupo de apoio conduzido por pacientes, o trabalho revela uma forma de buscar tratamentos.

"O estudo deixou claro qual é o alvo", disse. "Desligar esse gene morto. Tenho certeza de que vocês vão conseguir". Porém, qualquer tratamento ainda pode estar a anos de distância.

A maior lição, disse Collins, é que as doenças podem surgir de formas complicadas. Cientistas costumavam achar que a base genética para distúrbios médicos, como doenças dominantes herdadas, seriam óbvias. Apenas doenças complexas, como diabetes, teriam origens genéticas complexas.

"Bem, amigos", disse Collins. "Aqui está uma doença simples com um mecanismo incrivelmente elaborado". "Desenvolver esse tipo de mecanismo para o surgimento de uma doença - não acho que esperávamos algo assim".
Redação

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